Le diabète insipide néphrogénique

Le diabète insipide néphrogènique est une maladie rare, à caractère héréditaire, caractérisée par une incapacité du rein à concentrer les urines malgré un taux élevé d’ADH, suite à une résistance du tube collecteur à l’action de cette hormone. 

Il existe différent type de diabète insipide néphrogènique:

- Le diabète lié à une mutation du gène du récepteur V2 de l'ADH de transmission liée à l’X qui le rend structurellement inactif ou non exprimé dans les membranes cellulaires. La cascade de l’AMPc ne pouvant plus être activée, l’AQP2 n’est plus présente dans la membrane apicale des cellules du tubule collecteur.

(90% des cas) 

- Le diabète lié à des mutations du gène de l’AQP2 de transmission autosomique récessive ou autosomique dominante (identifiées pour la première fois par Peter M.T Deen )

Figure 1 
Gène AVPR2 qui code pour l'ADH

(10% des cas)

•  Mutation du gène AVPR2 sur le chromosome  X 

La cause de ce diabète est une anomalie du récepteur de type V2 de l’ADH. 

Ce récepteur, dont le gène (AVPR2) est localisé sur le chromosome X en position Xq28 (voir figure 1), est présent au niveau du tube collecteur du rein. 

Ce gène est composé de 1163 nucléotides, dont 1113 nucléotides constituent le cadre de lecture, soient 371 acides aminés.

C’est ce gène qui permet l’action de l’ADH sur le rein dont plus de 200 mutations ont été décrites (délétions, insertions, mutations faux sens, non-sens). Ces mutations peuvent être à l’origine soit d’une anomalie, soit d’une absence de ce récepteur V2. (voir figure 2)

Le tube collecteur est alors insensible aux effets de l’ADH.

En raison de son mode de transmission génétique, cette forme de diabète touche les garçons. Des filles dîtes « transmettrices », c’est-à-dire ayant un de leurs deux chromosomes X porteurs d’une mutation de l’AVPR, peuvent cependant présenter un certain degré de polyurie.

Figure 2 
Représentation schématique du récepteur V2 de la vasopressine et identification de 72 mutations. Le récepteur est représenté avec ses 371 acides aminés et ses sept passages transmembranaires. Les 72 mutations incluent 36 mutations faux-sens, 10 mutations non-sens, 18 mutations avec décalage du cadre de lecture, 2 délétions en phase (sans décalage), 1 mutation d'épissage et 5 grandes délétions. Les symboles rouges des acides aminés indiquent la localisation des mutations. L'astérisque indique deux mutations différentes dans le même codon.

•  Mutation du gène de l'AQP2 

Cette mutation, située sur le chromosome 12, entraîne un dysfonctionnement de l'AQP2, perturbant le transport de l'eau dans les cellules du tube collecteur.

La mutation du gène AQP2 peut s'exprimer sur un mode de transmission dominant ou bien récessif (le plus souvent).

Comment se traduit la mutation à l'état récessif?

Normalement, la forme tétramérique de l'aquaporine 2 (et des autres) s'acquière au cours de sa maturation intra-cytoplasmique (dans le réticulum endoplasmique, puis dans l'appareil de Golgi).

La mutation des 2 allèles empêche l'oligomérisation (étape de formation des tétramères) de la protéine aquaporine, ce qui la bloque dans le réticulum endoplasmmique. Celle-ci ne peut donc plus continuer sa maturation dans l'appareil de Golgi, les protéasomes sont alors chargés de dégrader ces protéines défectueuses. Ainsi, on ne les retrouve pas dans le rein, ce qui est à l'origine du diabète insipide néphrogénique.

Comment se traduit la mutation à l'état dominante? 

Ce n'est que plus récemment que l'on a montré des mutations du gène AQP2 de type "dominante".

Cette mutation sous sa forme autosomale dominante n'empêche pas la formation des tétramères des aquaporines (comme un des allèles de AQP2 est sain). Cependant, le complexe protéique reste bloqué dans l'appareil de Golgi et ne peut donc pas être incorporé dans la membrane cellulaire.

Il s'agit d'un exemple rare de la maladie, où la perte de fonction est liée à une perturbation du trafic intracellulaire de la protéine et non à une absence de fonction de celle-ci (comme dans l'exemple de la récessivité).

Figure 3 

Représentation schématique de l'aquaporine 2 et de 35 mutations responsables de diabètes insipides néphrogéniques autosomiques dominants et récessifs. Un monomère d'aquaporine est représenté avec six hélices transmembranaires. La localisation des boîtes NPA (asparagine, proline, alanine) est aussi représentée.